老年痴呆致病机理有望破解

清华大学施一公教授研究组在世界上首次揭示老年痴呆症致病蛋白酶的精细三维结构

    世界三大权威学术刊物罕见地同时发出发稿邀请 

    昨天，清华大学宣布，该校施一公教授研究组在世界上首次揭示老年痴呆症致病蛋白酶的精细三维结构，这是生命科学研究领域的一项重要突破，有望解释老年痴呆症致病机理。这一研究成果受到国际关注，《自然》、《科学》和《细胞》三大权威学术刊物罕见地同时发出发稿邀请，该研究成果已于6月29日发表在《自然》杂志上。

    阿尔茨海默症，即老年痴呆症，是一类神经退行性疾病，临床表现为脑组织切片中出现淀粉样斑块，神经元逐渐死亡，认知和记忆能力受损，大脑功能逐渐丧失，病人逐渐丧失独立生活能力，最后脑功能严重受损直至死亡。美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患该疾病。据不完全统计，我国目前大约有500万阿尔茨海默症患者，占世界发病总数的四分之一。由于缺乏特效药物，该疾病不但给病人及家属造成极大痛苦，也同时带来沉重的社会负担。

    中国科学院院士、清华生命科学学院教授、著名结构生物学家施一公介绍，此前的研究表明，老年痴呆症的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。淀粉样斑块的形成又与导致老年痴呆症发病的蛋白γ分泌酶有关。正是因为这一蛋白的异常功能导致一种肽段（Aβ42）大量堆积，才形成淀粉样斑块，引起脑细胞凋亡。

    γ分泌酶由四个亚基组成，其中一个叫做早老素。经科学家鉴定，目前已知有150多个氨基酸突变导致早老素乃至γ分泌酶功能异常，从而引起老年痴呆症。

    因此获得人源γ分泌酶复合物的三维结构，对理解该蛋白正常工作及致病机理，有重大科学意义。目前这一研究是世界生命科学领域最热门的研究课题之一，世界上有几十个实验室都竞相攻关。

    此前，也有科学家获得过γ分泌酶的三维结构，但最高分辨率为12埃。此次施一公研究组经过多次尝试，最终利用瞬时转染技术，在哺乳动物细胞中获得合适的γ分泌酶，并利用冷冻电镜技术展开分析和数据收集，最终获得了分辨率达到4.5埃的γ分泌酶的三维结构。施一公打了个比方，以前获得的三维结构好像在100米外看一个馒头，“我们现在是5米外看一个馒头。”

    施一公研究组的成果使人类第一次看到γ分泌酶的真实形状、组成和主要蛋白质二维结构。该结构显示，γ分泌酶膜内部分呈马蹄型，全部19个跨膜螺旋清晰可辨。“解析出来后，我们可以清楚看到突变后的效果。也许可以有助于人类设计出新的老年痴呆症治疗药物。”施一公说。

    施一公也坦言，目前距离研究出新的药物还很远，研究人员通过现在的结构图，还无法看到蛋白质二维结构上更细节的东西，比如氨基酸的侧链，因此无法确定引起老年痴呆症的基因突变的位置。

    “下一步，我们会继续努力提高分辨率，争取能在10厘米外看一个馒头，并且还要咬它一口。”施一公说。据了解，研究人员计划用结晶的方法，捕捉3埃甚至2.5埃的γ分泌酶晶体结构，精细解释引起老年痴呆症的氨基酸突变的位置和机理。这将帮助科学家研究出更有针对性的小分子药物，从而有效治疗老年痴呆症。

    老年痴呆症——第四大“健康杀手”

    目前，老年痴呆症已成为继心血管疾病、恶性肿瘤、脑卒中之后老年人的第四大“健康杀手”。据不完全统计，我国目前大约有500万老年痴呆症患者，全球的患者超过2000万。

    国际老年痴呆协会中国委员会去年公布的数据显示，我国65岁以上的老人中，老年痴呆症发病率高达5.6%，85岁以上老人发病率达25%以上，且每年约有30万人新发病症。

    目前，世界上并没有治疗老年痴呆症的有效办法，只是对该病伴发的精神状态进行治疗，例如抗焦虑、抗抑郁、抗精神病或者改善认知功能等。

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    成果源自学生努力

    虽然已率领团队绘制出世界上首幅高分辨率老年痴呆症致病蛋白精细结构图，并罕见地获得三大权威学术刊物的发稿邀请，施一公仍然谦逊谨慎，直言“怕炒作”，并一再叮嘱记者，“这确是基础科学研究领域的一项重大突破，但离临床应用还很远。”

    在施一公看来，这项世界级研究成果的取得，不仅仅是因为他，还因为他的学生，“他们都是优秀的青年科学家。”施一公说，如果说自己是“运筹帷幄的将军”，学生就是“冲锋陷阵的战士”。

    施一公坦言，他当初回国时，还担心过国内的整体研究水平。但他惊喜地发现，清华学生刻苦努力，国内研究水平并不逊色。这也是他回国后，成果频出的重要原因。

    由于院士增选，施一公曾广受关注，如今当选院士后，施一公更加勤奋。“我天天都有压力，这来自于科研竞争和自我要求。作为一个科学家，我每天都会有危机感，这来自于对研究课题的追求，因为每天都会看到世界上有其他重大发现和突破。”施一公说。#p#分页标题#e#

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    施一公回国后科研成果

    2012年12月19日，施一公研究组在《自然》发表论文《早老素家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的结构》，首次报道了人的早老素蛋白在古细菌中同源蛋白PSH的晶体结构。

    2013年4月14日，施一公研究组在《自然》发表论文《细菌能量耦合因子转运蛋白结构》，首次报道了能量耦合因子转运蛋白复合物四聚体的晶体结构，并通过结构信息阐述了该蛋白复合物的工作的分子机制。

    2013年11月17日，施一公研究组在《自然》发表论文《Lsm蛋白质复合体结合U6小核RNA 3’末端序列的晶体结构》，首次报道了Lsm2-8蛋白质复合物自组装的晶体结构及其特异识别U6小核RNA 3’末端序列的分子机制。

    2013年，施一公当选为美国艺术与科学院外籍院士，美国科学院外籍院士。

    2013年9月，施一公获瑞典皇家科学院爱明诺夫奖，这是该奖设立35年来首次颁给中国科学家。

    2013年12月，施一公当选为中国科学院院士。